凍干機(jī)在線滅菌新工藝

新技術(shù)GMP(2010版)于2011年3月1日開(kāi)始實(shí)施，要求所有注射劑企業(yè)在2013年12月31日之前通過(guò)GMP認(rèn)證。特別是藥品生產(chǎn)企業(yè)，尤其是注射劑生產(chǎn)企業(yè)，將面臨新一輪的挑戰(zhàn)。

近期，關(guān)于“凍干機(jī)是否需要在線滅菌”的討論再次興起。在GMP(1998版)的認(rèn)證中曾經(jīng)有過(guò)一次大討論，專(zhuān)家們最終的結(jié)論是“鑒于國(guó)情，對(duì)凍干機(jī)的在線滅菌并非強(qiáng)制要求，但企業(yè)應(yīng)對(duì)凍干機(jī)的無(wú)菌性進(jìn)行充分驗(yàn)證”。因此，不具備在線滅菌功能的凍干機(jī)都通過(guò)了GMP(1998版)認(rèn)證。時(shí)過(guò)境遷，隨著GMP(2010版)的頒布，不更新您的理念可能會(huì)帶來(lái)麻煩。在相互學(xué)習(xí)、共同進(jìn)步的原則下，關(guān)于凍干機(jī)滅菌問(wèn)題，我愿意分享我的看法，歡迎批評(píng)指正。

1. 凍干機(jī)是否必須進(jìn)行在線滅菌？

生產(chǎn)凍干粉針劑的真空冷凍干燥機(jī)必須進(jìn)行在線滅菌，而不僅僅是消毒。

近年來(lái)，一些生產(chǎn)凍干粉針劑的企業(yè)已通過(guò)歐盟或FDA認(rèn)證，他們的凍干機(jī)具備在線滅菌功能，并在每批次間進(jìn)行滅菌，這是一個(gè)基本要求。中國(guó)GMP(2010版)與歐盟GMP的要求基本一致，都強(qiáng)調(diào)“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”，毫無(wú)疑問(wèn)，對(duì)凍干機(jī)進(jìn)行在線滅菌(而不僅僅是消毒)是通過(guò)GMP(2010版)認(rèn)證的基本條件。

根據(jù)中國(guó)藥典(2010版)附錄——滅菌法：無(wú)菌分裝及無(wú)菌凍干是最常見(jiàn)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)設(shè)備、包裝容器、塞子以及其他物品應(yīng)采用適當(dāng)方法進(jìn)行滅菌，并避免再次污染。

在凍干粉針劑生產(chǎn)過(guò)程中，從藥液的除菌過(guò)濾到軋蓋完成，藥品在生產(chǎn)環(huán)境中暴露時(shí)間長(zhǎng)達(dá)30-50小時(shí)，其中大約有30小時(shí)在凍干箱內(nèi)。為確保產(chǎn)品無(wú)菌，必須將凍干箱(干燥箱、冷凝器、相關(guān)管道)視為無(wú)菌空間來(lái)管理。

2. GMP(2010版)為何對(duì)“無(wú)菌藥品”部分進(jìn)行了重大修改？

從事無(wú)菌藥品的同行應(yīng)該清楚，GMP(1998版)過(guò)時(shí)了，企業(yè)在執(zhí)行中無(wú)法控制無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)不得不提出“萬(wàn)級(jí)”與“無(wú)菌萬(wàn)級(jí)”的概念來(lái)過(guò)渡。GMP(2010版)對(duì)“無(wú)菌藥品”進(jìn)行了重大修訂，使其內(nèi)容與歐盟GMP基本一致。

提升要求的主要原因有三點(diǎn)：①安全用藥的需求：無(wú)菌藥品通常通過(guò)注射或輸液方式直接進(jìn)入血液或組織，作用迅速，因此藥品質(zhì)量問(wèn)題將迅速威脅到病人的生命。②提高競(jìng)爭(zhēng)力的需求：中國(guó)加入世貿(mào)，參與全球競(jìng)爭(zhēng)，需要高質(zhì)量的藥品，許多具備實(shí)力的企業(yè)已率先通過(guò)歐盟或FDA認(rèn)證。③人民用藥的需求：國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)規(guī)模較小，有些了解藥品，有些則不了解，存在低水平重復(fù)建設(shè)，最終導(dǎo)致惡性競(jìng)爭(zhēng)，產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。近年來(lái)國(guó)內(nèi)發(fā)生了許多藥品安全事件，引起了民眾的強(qiáng)烈反響，向國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)看齊勢(shì)在必行。抱怨“國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)價(jià)格”已經(jīng)沒(méi)有任何實(shí)質(zhì)意義。

3. 國(guó)內(nèi)生產(chǎn)凍干粉針劑的凍干機(jī)裝配水平如何？

某凍干機(jī)制造企業(yè)對(duì)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)凍干粉針劑的藥企進(jìn)行了調(diào)查統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示目前國(guó)內(nèi)僅有10%的凍干機(jī)配置了在線蒸汽滅菌(SIP)系統(tǒng)。

配置了SIP設(shè)備的凍干機(jī)中，也未完全發(fā)揮其功能。在生產(chǎn)過(guò)程中，也未實(shí)現(xiàn)批與批之間的滅菌，有些藥企每周(或每月)僅進(jìn)行一次滅菌，甚至有些企業(yè)將SIP系統(tǒng)僅作為GMP認(rèn)證時(shí)向專(zhuān)家展示的陳列品。主要原因是SIP系統(tǒng)的自動(dòng)化程度高，故障率相應(yīng)較高，滅菌周期較長(zhǎng)等原因。另外，90%的凍干機(jī)未配置SIP系統(tǒng)，在生產(chǎn)中僅使用消毒劑處理。其中大部分使用75%酒精，也有使用臭氧甚至甲醛處理的情況。

正是考慮到上述“國(guó)情”，才有了前文中專(zhuān)家們的最終意見(jiàn)。